Первым директором была назначена Т.М. Плещенко (1945-1951 гг.)
Значительный вклад в становление и развитие библиотеки сделала Е.С. Исакова - участник Великой Отечественной войны, в должности директора - с сентября 1951 по июнь 1978 г. В библиотеке была изменена структура и, самое главное, открыты библиотеки при ЛПУ. Постепенно увеличивался штат библиотеки. Началась работа над созданием каталогов, учетом литературы.Эффективной стала библиографическая работа. В 70-х годах, благодаря усилиям методиста О.А. Шевченко, была сформирована сеть медицинских библиотек области, что позволило использовать единый документальный фонд в регионе.
В 80-х годах, во время работы на посту директора Левченко В.И.(1978-1984), в ОНМБ активно начала работать информационно-библиографическая служба.
Справочно-поисковый аппарат ЛОНМБ состоял из алфавитного, систематического, предметного каталогов и тематических картотек. Начиная с 1988 г медицинская литература систематизируется по таблицам УДК. С 1989 по 1996 директором библиотеки была Старостина В.И. За это время был открыт новый ряд предметного каталога на основе русского варианта тезауруса MeSH медицинской библиотеки США. С конца 80-х годов библиотека получала обязательный экземпляр.
Особое внимание библиотека уделяла созданию библиографической базы по вопросам истории медицины и здравоохранения Луганска и Луганской области. Почти с самого начала существования библиотеки велась краеведческая картотека.
В 1995 году торжественно было отмечено 50-летия Луганской областной научной библиотеки.
С 2001 года коллектив библиотеки возглавляет Валентина Яковлевна Калюжная.
17 февраля 2011 года в помещении 7-й поликлиники г. Луганска, где на первом этаже с 2009 года находилась Луганская областная научная медицинская библиотека, случился пожар. В пожаре погибла значительная часть фонда библиотеки, авторефераты диссертаций и библиотечный каталог.
